Santiago de Compostela, 25 de septiembre de 2024.- Las enfermedades renales hereditarias se encuentran entre las principales causas de enfermedad renal crónica y son responsables de al menos el 10-15 % de los casos de las terapias de reemplazo renal en adultos. El grupo de Genética y Biología del Desarrollo de las Enfermedades Renales (NefroCHUS) del IDIS, liderado por el investigador Miguel Ángel García González, ha sido premiado por la Sociedad Española de Nefrología en reconocimiento a sus investigaciones en el diagnóstico temprano y terapia génica en enfermedades renales hereditarias.
El proyecto galardonado por la Fundación SENEFRO pretende encontrar biomarcadores de enfermedad renal hereditaria, concretamente en la enfermedad poliquística renal autosómica dominante (ADPKD), que ayuden a diagnosticar de forma temprana a los pacientes o a predecir la evolución de esta patología. “La búsqueda de biomarcadores robustos que permitan estas aproximaciones supone una herramienta valiosa a la hora de comprender, diagnosticar y descubrir opciones terapéuticas para las enfermedades renales”, explica el Dr. Miguel Ángel García González.
El estudio desarrolla un método de aislamiento para glicosaminoglicanos (GAGs), glicoproteínas y vesículas extracelulares en cualquier muestra biológica, incluida la orina, denominado KitGAG y comercializado por Nasas Biotech bajo el nombre de EXOGAG. “Este nuevo método en muestras de orina nos ha permitido identificar nuevos biomarcadores de pronóstico y diagnóstico de enfermedades renales poliquísticas, basados en un perfil glicoproteico y vesicular, con el fin de anticipar la aparición de la enfermedad”, señala María Pereira Hernández.
Según el equipo investigador, la tecnología KitGAG presenta unos beneficios claros para su aplicabilidad en un sistema de salud público. “La capacidad de realizar un diagnóstico rápido, barato y efectivo de múltiples enfermedades mediante una misma plataforma tecnológica es una fuente de reducción de costes claro para nuestro sistema sanitario”, explica la Dra. María García Murias, una de las investigadoras post doctorales del proyecto.
Terapia génica
A nivel clínico, uno de los principales problemas de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante (ADPKD) es el profundo desconocimiento fisiopatológico. Actualmente, existe un único tratamiento para la enfermedad denominado Jinarc (Tolvaptan) que presenta varias desventajas. Por un lado, los pacientes sufren efectos adversos indeseables que dificultan su vida diaria, incluyendo la poliuria, polidipsia y deshidratación. “Además de que el tratamiento solo puede revertir signos a nivel renal, no hepático, únicamente los pacientes con progresión rápida pueden acceder al tratamiento, dejando un gran número de pacientes sin tratar”, explica el Dr. Miguel Ángel García González.
Debido al desconocimiento de los mecanismos moleculares que subyacen esta enfermedad y la falta de medicamentos existentes, en este proyecto los investigadores del IDIS plantean la búsqueda de una vía alternativa para el tratamiento de la ADPKD. “El objetivo es sentar las bases para el desarrollo de una terapia génica que permita mejorar la calidad de vida de los pacientes con dicha enfermedad”, señala el equipo investigador del IDIS.
Para el desarrollo de esta terapia génica, los investigadores emplean Prime Editing, una novedosa tecnología de edición de genes en la que una proteína endonucleasa llamada Cas9 es capaz de generar un corte de forma precisa en el ADN de las células. Este corte generado es aprovechado por una reverso transcriptasa, que es una proteína capaz de retrotranscribir una molécula de ARN (que actúa como molde) en ADN, para introducir en el ADN de las células diana una secuencia de nucleótidos concreta.
Actualmente, el equipo pretende aplicar esta tecnología en dos modelos de ratón con enfermedad renal. “Si mediante el uso de la herramienta Prime Editing en modelos de ratón, se consigue revertir el fenotipo ADPKD, se estarían asentando las bases para, a largo plazo, aplicar esta tecnología en pacientes con dicha enfermedad, y empezar a estudiar modelos de otras enfermedades renales hereditarias”, asegura Fernando Gómez García.
La enfermedad poliquística renal autosómica dominante (ADPKD)
La enfermedad poliquística renal autosómica dominante es la más frecuente entre las renales hereditarias, con una prevalencia de 1 cada 1000 nacidos vivos. Se trata de un trastorno que se caracteriza principalmente por la formación y el crecimiento bilateral progresivo de un gran número de quistes renales llenos de líquido que alteran la estructura de las nefronas, comprometiendo su correcto funcionamiento a medida que aumentan de tamaño, lo que lleva al paciente a una pérdida progresiva de la función renal y entrada en enfermedad renal terminal en torno a los 50 o 60 años.
Los pacientes requieren terapias renales sustitutivas, incluyendo la diálisis y el trasplante de órgano. Además, suelen sufrir otras manifestaciones como hipertensión, quistes extrarrenales sintomáticos o aneurismas intracraneales. Uno de cada 600 nacidos vivos de la población mundial posee una mutación patogénica en alguno de los dos genes PKD1 y PKD2, lo que la convierte en una de las enfermedades genéticas simples más frecuentes. “En base a nuestra experiencia asistencial en diagnóstico genético de ADPKD y lo descrito en la literatura científica, el porcentaje de casos no resueltos genéticamente tras la realización de pruebas genéticas estándar se sitúa en torno al 13 %”, explica la Dra. María García Murias.
“Aunque en las últimas décadas la comunidad científica avanzó en el conocimiento de la ADPKD, los mecanismos moleculares y fisiopatología de la enfermedad continúan sin comprenderse. De este modo, los pacientes con ADPKD se encuentran en una situación de desamparo en la que solo pueden optar a un medicamento que ralentiza algunos de los signos clínicos”, asegura el Dr. Miguel Ángel García González.
Equipo investigador
El proyecto recibe la ayuda de la Fundación SENEFRO en la convocatoria “Ayudas a la Investigación en Nefrología 2024” y está titulado “Estrategias para el diagnóstico temprano (KitGag) y terapia génica (Prime Editing) para las enfermedades renales hereditarias”. La investigación está coordinada por Miguel Ángel García González, líder del Grupo de Genética y Biología del Desarrollo de las Enfermedades Renales (NefroCHUS). El resto de investigadores que participan en el proyecto son Dr. Cándido Díaz Rodríguez, Dra. María García Murias, Laura Núñez González, Fernando Gómez García, María Pereira Hernández, Ana Barcia de la Iglesia, Dra. Mª Jesús Castro Vilanova y Dr. Enrique Novoa Fernández.
Más información sobre el IDIS
El Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS) nace en 2008 fruto de la colaboración entre el Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (SERGAS) y la Universidad de Santiago de Compostela. Como eje de la investigación sanitaria gallega, está acreditado por el Instituto de Salud Carlos III ya desde el 2010. Su objetivo es identificar y desenvolver nuevas soluciones que den respuesta a los problemas de salud de la sociedad. Con un equipo de 1338 investigadores, 105 grupos de investigación, 50 M€ de fondos captados en el último año, el IDIS contribuye con su labor a incrementar el conocimiento de la salud y a la consolidación de la innovación en el sector sanitario.
