C047 – Genética de Poblaciones en Biomedicina (GenPoB)

Objetivos

GenPoB está dirigido por el Prof. Antonio Salas Ellacuriaga, catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela, es miembro del Instituto de Medicina Legal (INCIFOR) de la USC, y su grupo tiene base en los laboratorios del IDIS localizados en el Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (CHUS).
GenPoB tiene un fuerte componente multidisciplinar, y engloba a profesionales graduados/máster en biología, genética, bioinformática, medicina, enfermería, matemáticas, etc. En el grupo se potencia de manera especial el trabajo en equipo, optimizando las habilidades individuales para retroalimentar al grupo de manera colectiva y constructiva. Se comparten ideas y se dan soluciones, se aportan opiniones y se fomenta la empatía.
Usamos las últimas tecnologías para el análisis de los datos. Coordinamos algunas de las plataformas tecnológicas más características del IDIS, en concreto: (a) nCounter de Nanostring para el análisis de la expresión génica de muestras biológicas delicadas y con escasa cantidad de RNA (en las que no se podría estudiar el transcriptoma), (b) NextSeq 2000 de Illumina para estudios de Next Generation Sequencing o NGS (secuenciación de genomas enteros, exomas, transcriptomas, etc), y (c) Chromium X para análisis transcriptómico en single cell.
GenPoB utiliza las facilidades de computación del Centro de Supercomputación de Galicia (CESGA), pero tiene también su servidor de computación propio localizado en las instalaciones de su laboratorio del IDIS, para así optimizar las necesidades del grupo en términos de computación y almacenaje de datos genómicos. De esta manera, GenPoB tiene capacidad plena de análisis de datos ‘ómicos’, y participa de grandes proyectos internacionales en genómica, transcriptómica y epigenómica. Entre los servicios que ofrece el grupo, asociados a las plataformas, está también el análisis bioinformático y estadístico de datos ‘ómicos’.
El objetivo fundamental de GenPoB está en el entendimiento de la variabilidad genética para dar respuesta a preguntas de interés en el ámbito biomédico. De manera más específica los objetivos del grupo son:

•  Variabilidad genómica. Entender las bases de la variabilidad genética en relación con la enfermedad compleja multifactorial, con especial atención, en los últimos 10 años, a la infectómica y la vacunómica, sin renunciar a otras áreas de investigación como la paleogenética, la antropología molecular, y la genética forense.
• Medicina traslacional. Buscar la traslacionalidad biomédica de sus investigaciones, con especial foco a la identificación de dianas terapéuticas y biofirmas genómicas y/o transcriptómicas para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades (especialmente infecciosas e inflamatorias). GenPoB persigue el desarrollo de fórmulas que permitan resolver problemas relacionados con la salud y ofrecer así una mejor atención al paciente. En relación con esta línea de actualización, GenPoB ha desarrollado recientemente una patente relacionada con biomarcadores para la detección de enfermedades víricas y bacterianas, y está en proceso de formalizar la propiedad intelectual de varios de sus paquetes de software para el análisis de datos genómicos y/o estadísticos (GUANIN, CovidPhy, mitPower, etc).
• Medicina personalizada. Basada fundamentalmente en el entendimiento de la variabilidad genómica individual; GenPoB explora herramientas que caminen hacia la medicina personalizada.
• Dar respuestas a necesidades biomédicas actuales. Dado el carácter multidisciplinar del grupo y su visión abierta hacia los problemas biomédicos actuales, GenPoB ha desarrollado habilidades para adaptarse y adentrarse en la investigación de nuevos retos científicos. Prueba de ello es la publicación de >12 trabajos científicos revisados por pares en el ámbito de la COVID-19 y el SARS-Cov-2 durante el peor periodo pandémico 2020-2021.
• Búsqueda continua para la implementación de nuevas técnicas. El grupo incorpora con frecuencia nuevas técnicas de laboratorio y de análisis. Por ejemplo, en los últimos años, GenPoB ha hecho incursiones en el terreno de la edición génica (CRISPR9/Cas9), cultivos celulares, modelos pez cebra, así como nuevas áreas ‘ómicas’ como la inmunosecuenciación y la proteómica.
• Apoyo tecnológico y analítico a otros grupos de investigación. Apoyar a otros grupos de investigación del entorno del IDIS y externos en cuestiones relacionadas con la genómica y otras necesidades de análisis bioinformáticos y matemáticos.

Líneas de investigación

1. Enfermedades infecciosas y vacunas
Desde hace más de 10 años, GenPoB investiga la variabilidad genética del huésped que pueda determinar el pronóstico y/o una mayor o menor susceptibilidad a una diversidad de enfermedades infecciosas (Neisseria meningitidis, virus respiratorio sincitial [VRS], SARS-CoV-2, rotavirus, Creutzfeldt-Jakob, etc. En esta línea de investigación está también los estudios relacionados con la respuesta del huésped a las vacunas, o sus posibles efectos heterólogos. El abordaje técnico más destacado durante estos años ha sido la genómica y la transcriptómica, pero también se han hecho importantes incursiones en el mundo de la epigenómica, y más recientemente, en la inmunosecuenciación.
GenPoB está interesado también en la búsqueda de (muti-)firmas transcriptómicas para la diferenciación específica de enfermedades víricas y bacterianas. En este ámbito de estudio, GenPoB colabora con el grupo GenViP del IDIS, y una amplia red de colaboradores internacionales (Genome Institute Singapore [GIS], Imperial College London, Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, PENTA Fondazione, Oxford Gene Technology, etc). En colaboración con estos grupos, GenPoB ha desarrollado y sigue desarrollando varios proyectos europeos.

2. Estudio de enfermedades complejas multifactoriales
GenPoB ha contribuido al estudio genómico de diversas enfermedades complejas multifactoriales, entre las que cabe destacar, cáncer de mama, esquizofrenia, Alzheimer, Parkinson, etc. Estos estudios han estado relacionados mayoritariamente con Genome-wide Association Studies (GWAS), y análisis de exomas (Whole Exome Sequencing o WES). En este contexto, se han abierto líneas relacionadas con el impacto de la sub-estratificación poblacional, la ancestralidad y las relaciones de parentesco y sus efectos como variables de confusión en los estudios de asociación, etc.

3. Estudio de enfermedades poco frecuentes (‘raras’). Entre las enfermedades poco frecuentes estudiadas por el grupo están la hiperinsulinemia, la enfermedad de Wilson, mitocondriopatías (neuropatía óptica hereditaria de Leber), ictiosis lamelar, etc. La enfermedad a la que se le ha dedicado más esfuerzo, con diferencia, es al estudio de la Heteroplasia Ósea Progresiva (HOP) y osificación heterotópica. HOP es una enfermedad ‘ultra-rara’ que produce formación de hueso extra-esquelético a partir de tejido mesodérmico. No existe ningún tratamiento efectivo ni preventivo para esta enfermedad. A raíz de un caso gemelar discordante, único a nivel mundial, que llegó a nuestro grupo de investigación hace más de 10 años, se ha empleado toda la batería de técnicas para su estudio, que va desde la genómica, transcriptómica, epigenómica y proteómica, al uso de técnicas CRISPR/Cas9 para la creación de un pez cebra modelo para la enfermedad y estudios celulares in vitro de fármacos experimentales.

4. Estudio de la variabilidad genética poblacional
Desde lo inicios, GenPoB investiga en el área de la paleogenética y la antropología molecular. Esta es la línea de investigación con más arraigo en el grupo. GenPoB realizó investigaciones con poblaciones humanas en todos los continentes, en temáticas tales como la expansión Bantú, el impacto del tráfico de esclavos en la variabilidad genómica de América y Europa, la colonización del continente americano, la cultura etrusca, el estudio de restos de momias, o restos óseos de hace miles de años tanto en América como en Europa. Se han estudiado poblaciones singulares, como los menonitas, Roma, poblaciones indígenas del continente africano y americano, del Vietnam, etc. El interés biomédico de estas investigaciones es obvio, y el reciente reconocimiento del premio Nobel de medicina 2022 a Svante Pääbo (director del Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology) por sus investigaciones en el terreno de la paleogenética representa un claro ejemplo. El grupo ha tenido ocasión de trabajar con destacados genetistas en el campo, incluido el citado S. Pääbo, y otros destacados investigadores de la esfera internacional como David Reich, Antonio Torroni, Martin Richards, Vincent Macaulay, Hans Jürguen Bandelt, Alessandro Achilli, Yong Gang yao, etc, y otros reputados investigadores nacionales como Jaume Bertranpetit, David Comas, Francesc Calafell, etc.

5. Genética forense
La genética forense representa un área fundamental en el grupo de investigación y es además la que estableció los cimientos del grupo, sobre todo en sus inicios. El grupo ha tenido la ocasión de formarse (y de seguir formando parte) del prestigioso Instituto de Medicina Legal de la USC (INCIFOR), de la mano de su actual directora, Mª Victoria Lareu, Ángel Carracedo y Chris Phillips. También existen colaboraciones activas con destacados genetistas del campo, mayoritariamente en conexión con la interpretación estadística y los análisis genético-poblacionales aplicados a la genética forense (mezclas de ADN, estratificación poblacional, ancestralidad, relaciones de parentesco, etc), entre los que cabe mencionar, Thore Egeland, Walther Parsons, etc.

6. Data-mining, bioinformática y análisis estadísticos de datos ‘ómicos’
El análisis bioinformático y matemático de datos genómicos de secuenciación y transcriptómicos representa un trabajo de rutina, por un lado, pero también una gran oportunidad para desarrollar nuevos procedimientos de análisis (ej. pipelines), y nuevas herramientas informáticas para el análisis de los datos (véase algunas desarrolladas por el grupo como ENGINES, mitPower, Y-BAT, CovidPhy, etc).

7. Sensogenomics. Representa la línea de investigación más reciente del grupo, y su objetivo principal es el estudio de como los estímulos sensoriales afectan a la expresión de nuestros genes. El grupo GenPoB introduce este concepto en el año 2021 (Genes 12(9):1454; doi: 10.3390/genes12091454.). Desde entonces ha iniciado un proyecto ambicioso y trasgresor en una línea de investigación todavía inexplorada y focalizada sobre el estímulo musical. Existen varias ramificaciones del proyecto relacionadas con la predisposición genética a condiciones musicales. Actualmente el grupo trabaja de manera estrecha con el IDIS, instituciones públicas (ej. Xunta de Galicia, Ayuntamiento y Consorcio de Santiago de Compostela), asociaciones culturales (ej. Real Filharmonía de Galicia y el Auditorio de Galicia), y diversas asociaciones de pacientes de Alzheimer, trastorno de espectro autista (TEA), síndrome de Down, discapacidad visual, daño cerebral, etc. Para más info: https://sensogenomics.com y la web del grupo https://genpob.eu.

BI-BACVIR: Detección de Biomarcadores Bacterianos y Víricos a pie de cama
Código del proyecto: PRIS 3. BI-BACVIR
Entidad financiadora: Xunta de Galicia
Duración: 2019
Cuantía: 19967 EUR
Investigador/a principal: Antonio Salas Ellacuriaga Federico Martinón Torres

Childhood Life Threatening Infectious Diseases Study (EUCLIDS)
Código del proyecto: 279185
Entidad financiadora: Unión Europea
Duración: 2011-2015
Investigador/a principal: Federico Martinón Torres Antonio Salas Ellacuriaga

DIAVIR: Desarrollo y Validación Clínica de una Herramienta Molecular para el Diagnóstico de Enfermedades Virales en Sangre y Saliva basado en la Detección de Biomarcadores Transcriptómicos
Código del proyecto: DTS19/00049
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III
Duración: 2020-2021
Cuantía: 94600 EUR
Investigador/a principal: Antonio Salas Ellacuriaga

Personalised Risk Assessment in Febrile Illness to Optimise Real-life Management across the European Union (PERFORM)
Código del proyecto: EC-GA number: 668303
Entidad financiadora: Comisión Europea / European Commission
Duración: 2016-2020
Investigador/a principal: Federico Martinón Torres Antonio Salas Ellacuriaga

ReSVi-omics: hacia una medicina personalizada en la infección por virus respiratorio sincitial a través del uso de una aproximación ‘-omica’
Código del proyecto: PI19/01039
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III
Duración: 2020-2023
Cuantía: 122815 EUR
Investigador/a principal: Antonio Salas Ellacuriaga

• Cerezo M, Achilli A, Olivieri A, Perego UA, Gómez-Carballa A, Brisighelli F, Lancioni H, Woodward SR, López-Soto M, Carracedo Á et al. 2012. Reconstructing ancient mitochondrial DNA links between Africa and Europe. Genome Res 22: 821-826. doi: 10.1101/gr.134452.111
• Gómez-Carballa A, Bello X, Pardo-Seco J, Martinón-Torres F, Salas A. 2020. Mapping genome variation of SARS-CoV-2 worldwide highlights the impact of COVID-19 super-spreaders. Genome Res 30: 1434-1448. doi: 10.1101/gr.266221.120
• Gomez-Carballa A, Martinon-Torres F, Salas A. 2022. Is SARS-CoV-2 an oncogenic virus? J Infect  85(5): 573–607. doi:10.1016/j.jinf.2022.08.005
• Gomez-Carballa A, Pardo-Seco J, Bello X, Martinon-Torres F, Salas A. 2021. Superspreading in the emergence of COVID-19 variants. Trends Genet 37: 1069-1080. doi: 10.1016/j.tig.2021.09.003
• Gómez-Carballa A, Pardo-Seco J, Brandini S, Achilli A, Perego UA, Coble MD, Diegoli TM, Álvarez-Iglesias V, Martinón-Torres F, Olivieri A et al. 2018. The peopling of South America and the trans-Andean gene flow of the first settlers. Genome Res doi:10.1101/gr.234674.118
• Salas A, Richards M, De la Fé T, Lareu MV, Sobrino B, Sánchez-Diz P, Macaulay V, Carracedo Á. 2002. The making of the African mtDNA landscape. Am J Hum Genet 71: 1082-1111.  doi: 10.1086/344348
• Salas A, Richards M, Lareu MV, Scozzari R, Coppa A, Torroni A, Macaulay V, Carracedo Á. 2004. The African diaspora: mitochondrial DNA and the Atlantic slave trade. Am J Hum Genet 74: 454-465. doi: 10.1086/382194
• Salas A, Yao Y-G, Macaulay V, Vega A, Carracedo Á, Bandelt H-J. 2005. A critical reassessment of the role of mitochondria in tumorigenesis. PLoS Med 2: e296. doi: 10.1371/journal.pmed.0020296

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